阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种发生于老年和老年前期的中枢神经系统退行性疾病，是老年期痴呆最常见的类型。临床隐袭起病，表现为记忆力和认知功能持续恶化，日常生活能力进行性减退，可伴有各种精神症状和行为障碍。其病因和发病机制仍不明确。病理上以神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元丢失及淀粉样血管病等为特征。

 

一、阿尔茨海默病的发病机制

AD的确切发病机制尚不明确，认为是老化、遗传和环境多种因素的共同结果。目前有多种学说，其中影响较广的是β类淀粉样蛋白（β amyloid peptide, Aβ）级联假说（the amyloid cascade hypothesis）。

1．淀粉样蛋白级联假说  该假说认为Aβ在脑内沉积是AD病理改变的中心环节，可引发一系列病理过程，这些病理过程又进一步促进Aβ沉积，从而形成一种级联式放大反应。

Aβ是脑内的正常产物，是淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）经β分泌酶和γ分泌酶水解形成的。Aβ主要有Aβ1～40、Aβ1～42和Aβ1～43三种类型，Aβ42/43为β片层结构，疏水性强，容易沉积，具有神经毒性。正常情况下90%为Aβ40，只有少量Aβ42/43。由于遗传等因素的作用（如APP基因、早老素1基因、早老素2基因突变等），AD患者脑内Aβ42/Aβ40比例失衡，Aβ42/43增多。增多的Aβ42/43在脑内沉积形成老年斑的核心，可以激活小胶质细胞，引发炎性反应；可损害线粒体引起能量代谢障碍，氧自由基生成过多，导致氧化应激损害；可以激活细胞凋亡途径，介导细胞凋亡；还可通过激活蛋白激酶，促进tau蛋白异常磷酸化；Aβ还可以损害胆碱能神经元，引起乙酰胆碱系统的病变。这些病理改变又可促进Aβ生成增多和异常沉积，产生正反馈的级联放大效应，最终导致神经元减少，递质异常，引发临床认知和行为症状。但Aβ沉积是否是AD发病的起始环节目前仍有争议，有研究发现淀粉样斑块出现早于神经原纤维缠结和神经元丢失，但另有研究发现AD病理改变最早出现在内嗅区，在没有Aβ沉积的情况下，此处出现神经原纤维缠结。

2．Tau蛋白异常磷酸化假说  tau蛋白是一种微管相关蛋白，通过与微管结合，维持细胞骨架的稳定性。AD患者脑内tau蛋白异常过度磷酸化，过度磷酸化的tau蛋白聚集形成双股螺旋细丝，形成神经原纤维缠结的主要成分，产生神经毒性。另一方面，由于正常的tau蛋白减少，导致微管溃变，使轴浆运输中止或紊乱，导致轴突变性，神经元死亡。但是目前尚不能确定tau蛋白磷酸化是AD病理改变的始发环节，还是继发于Aβ异常。

3．其他因素和假说  关于AD的发病机制，存在其他假说，如遗传假说、氧化应激假说、微循环障碍假说、胆碱能假说等，但这些因素均与Aβ有关，或者导致Aβ增多，或参与Aβ级联反应，从不同侧面支持淀粉样蛋白级联假说。

（1）遗传假说  依据发病年龄，AD可分为早发性AD（＜65岁）（early-onset Alzheimer’s disease, EOAD）和晚发性AD（≥65岁）（late-onset Alzheimer’s disease, LOAD）两种；按有无家族遗传史可分为家族性AD（familial Alzheimer’s disease, FAD）和散发性AD（sporadic Alzheimer’s disease, SAD）。FAD多为早发性，约占AD总数的10%，呈常染色体显性遗传。已发现3个可以导致FAD的基因突变：位于21号染色体的APP基因、位于14号染色体的早老素1（presenilin 1, PS1）基因及位于1号染色体的早老素2（presenilin 2, PS2）基因突变。载脂蛋白E（apolipoprotein, ApoE）ε4基因型 （ApoEε4）是晚发家族性AD和散发AD的易患基因。APP经β分泌酶和γ分泌酶先后水解产生Aβ，PS蛋白可能是γ分泌酶复合物的活性中心，APP、PS1、PS2基因突变可选择性引起脑组织内产生过多的Aβ42/43。ApoE蛋白是血浆脂蛋白中重要的载脂蛋白成分，ApoE4可以抑制星形胶质细胞和神经元对Aβ的清除。可见遗传因素是通过影响Aβ的生成或清除来促进AD发病的。

（2）神经递质假说  AD患者脑内存在多种神经递质的异常，如兴奋性氨基酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺等，但以胆碱能系统障碍最严重，而且与患者的认知和行为障碍关系最密切。脑内胆碱能神经元主要位于基底前脑的Meynert核和内侧隔核，投射到海马和大脑皮质。研究证实AD患者基底前脑的胆碱能神经细胞明显缺失，胆碱乙酰转移酶减少，乙酰胆碱的合成和释放显著降低，其降低程度与认知测验相关。目前用来治疗AD的药物也主要是针对乙酰胆碱系统来改善患者的症状。因此胆碱能系统活性低下可能是AD发病机制的重要环节。

（3）其他尚包括氧化应激、免疫炎性机制、微循环障碍、神经递质异常等多种假说，但是其在AD病理生理过程中的作用尚不明了，多与Aβ异常沉积有关，可能同属淀粉样蛋白级联假说的范畴。

 

二、阿尔茨海默病的病理生理改变

AD患者大体病理主要为脑萎缩；镜下可见神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元减少、脑淀粉样血管病等主要病理改变。

1．大体病理  主要是脑萎缩，患者的脑回变窄、脑沟增宽、脑室变大（图2-1）。脑萎缩始于内嗅皮层，随病情进展逐渐扩展至海马、内测颞叶、额顶区，而初级感觉和运动皮层（枕叶视皮层、中央前回和中央后回）相对保留。

2．镜下病理  镜下病理改变主要为神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元减少、淀粉样血管变性，另外，还可见海马神经元颗粒空泡变性、胶质细胞增生、神经毡细丝等。

（1）神经炎性斑又称老年斑（senile plaque, SP），是AD的主要病变之一。位于细胞外，其核心成分是含有40～43个氨基酸的Aβ，周围是由变性的轴突、树突、类淀粉纤维、胶质细胞突起和小胶质细胞组成的冠状物（图2-2）。SP可分为原始型或早期斑、经典型或成熟斑、燃尽型或致密斑三个阶段，可能和AD从早期到晚期的发展过程有关。SP在脑内的分布并不均匀，个体间差异较大，但总体上以海马、颞叶及额叶为集中区域。

（2）神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）是AD的另一主要病理改变（图2-3），位于神经元胞浆内，其主要成分是异常磷酸化的微管相关tau蛋白。正常情况下，tau蛋白与微管结合，维持细胞骨架的稳定，在AD脑内，tau蛋白异常磷酸化，与微管结合点减少，异常磷酸化的tau蛋白自身结合，形成双股螺旋细丝，最终导致形成NFTs。NFTs在脑内的分布有一定的模式，以海马最多，其次是杏仁核和颞叶，晚期可扩展到额叶和颞顶联合皮层。其分布脑区和密度与痴呆的程度相关。

（3）各种病理过程最终导致AD脑内神经元丢失，尤其以海马和基底前脑胆碱能神经元丢失严重（图2-4），神经元缺失可达47%。随病情进展，颞叶与额叶皮层也出现严重的神经元减少，初级感觉和运动皮层较少受累。