甲型H1N1流感是一种新发传染病，其病原体是猪流感、禽流感和人流感三种流感病毒基因重组后产生的新毒株^[1]。在甲型H1N1流感流行期间，虽然用奥司他韦或扎那米韦抗病毒治疗效果显著^[2]，但对于重症甲型H1N1流感尤其是伴有肺炎的治疗，还没有一套完全成熟的治疗方案。我们在综合治疗的基础上加用糖皮质激素，成功阻断了部分患者病情的进展，降低了危重症发病率，现报告如下。苏州大学附属第一医院感染病科秦爱兰

1  资料与方法

1.1 一般资料 49例病人为2009年11月至2010年3月在本院住院治疗的重症甲型H1N1流感患者，所有病例均符合中华人民共和国卫生部颁布的《甲型H1N1流感诊疗方案》重症病例诊断标准^[1]，且影像学检查有肺炎征象。根据治疗过程中是否使用糖皮质激素，将49例病人分为两组：糖皮质激素组（治疗组）31例,其中男性14例，女性17例，年龄20～80岁，平均年龄43.9±15.58岁；非糖皮质激素组（对照组）18例，其中男性8例，女性10例，年龄18～75岁，平均年龄43.06±16.28岁。两组患者在年龄和性别组成上无统计学差异(P>0.05)。

1.2 方法 

1.2.1 治疗方法：两组患者均采用常规奥司他韦抗病毒、防治继发感染及对症支持治疗。治疗组在此基础上加用糖皮质激素治疗，激素首次用量为甲基强的松龙1-1.5mg/kg/d,根据临床症状、肺部病灶吸收情况及氧合指数改善情况每3-5天剂量减少20mg,至40mg/天后改为强的松口服，减量方法为每3-5天剂量减少10mg,最后减至0.25mg/kg.d, 3天后停药。所有使用糖皮质激素治疗的患者均使用质子泵抑制剂，同时予5%碳酸氢钠漱口，并加强口腔护理。

1.2.2 观察指标：每天观察患者体温、咳嗽咳痰、胸闷及肌肉酸痛等情况，根据其严重程度对每个症状进行评分：0分（无相应症状）、1分（轻度）、2分（中度）、和3分（重度）。治疗前、后根据胸部X线或CT片对患者肺部病变进行评分，双侧肺各分为上、中、下3个肺野，内、中、外3个带，双侧肺共18个野带区(简称小区)^[3]，病变每累及一个小区记1分，共18分。分别在0天、3天、7天及2周时对上述观察指标的评分进行统计比较。

1.2.3 统计学处理 计量资料以均值±标准差表示，两组间比较采用t检验，两个率的比较用ⅹ2检验。P<O.05为两组间差异有统计学意义。

2   结果

2.1 一般情况 治疗组起病至发生重症甲型H1N1流感平均为5.03±1.65天，起病后平均5.77±2.20天开始用糖皮质激素治疗，激素治疗时间平均为13.71±1.51天。对照组起病至发生重症甲型H1N1流感平均为5.17±1.63天。两组患者在起病至发生重症甲型H1N1流感天数比较无统计学差异(P>0.05)。

2.2 住院时间 治疗组平均住院天数为16.16±1.63天，对照组平均住院天数为17.67±1.89天（P<0.05），在抗病毒及综合治疗基础上加用糖皮质激素明显缩短住院天数。

2.3 临床表现 49例患者均有发热，体温波动于37.5～40.1℃之间，其他表现为咳嗽咳痰(83.67%)、乏力(81.63%)、胸闷(55.1%)、肌肉酸痛(40.82%)、咽痛(40.82%)、流涕(26.53%)、鼻塞(18.37%)等典型的流感样症状，其中部分患者出现恶心、呕吐(8.16%)和腹泻(2.04%)等消化道症状。治疗过程中各观察点患者的临床症状评分见表1。

表1 糖皮质激素治疗组与对照组不同时期症状评分比较（数据以均数±标准差表示）

注：a：与对照组相比，P<0.01; b: 与对照组相比，P<0.05

入院时两组患者的发热、咳嗽、咳痰、肌肉酸痛及胸闷等症状得分比较无统计学差异(P>0.05)，两组患者的起始病情相似。治疗第3天和第7天时，治疗组患者发热明显下降，咳嗽咳痰及肌肉酸痛等症状明显缓解，两组患者症状总得分出现差异（P值分别为<0.01和<0.05），但到2周时又无统计学差异（P>0.05）。

2.4 胸部影像学检查：治疗组起病初期单侧肺病变8例，其中左侧6例，右侧2例，双肺病变23例。对照组起病初单侧肺病变6例，均为左侧，双肺病变12例。入院时治疗组胸部病变评分为3.71±1.73,对照组胸部病变评分为3.67±1.70，两组患者的起始胸部病变相似，胸部病变评分比较无统计学差异(P>0.05)。治疗过程中两组患者胸部病变评分变化见表2。在治疗3天时，治疗组病变无明显变化，而对照组则明显加剧趋。至入院一周时，两组患者肺部病与入院第三天相比有好转趋势，治疗组评分显著优于对照组，且对照组肺部病变仍较入院时严重。至入院2周时，两组患者肺部病灶均明显吸收。

表2 两组患者胸部病变评分（数据以均数±标准差表示）

注：a表示与基线相比，P<0.05

2.5 其他  治疗组中有1例患者合并有再生障碍性贫血及糖尿病，该患者在当地医院未使用抗病毒治疗及糖皮质激素，转至我科时已发展成危重症并发严重呼吸衰竭。虽经使用糖皮质激素、机械通气、奥司他韦抗病毒及加强抗感染治疗，20天后仍有严重缺氧，胸片示双肺弥漫性间质炎症，咽拭子行甲型H1N1流感病毒核酸检测仍阳性，患者家属放弃治疗，予自动出院；6例既往有糖尿病病史的患者出现血糖升高，加大胰岛素使用量或改用胰岛素泵治疗后血糖控制正常；1例患者继发肺部真菌感染，经积极抗真菌及加强支持治疗后复查真菌转阴。对照组中2例既往有糖尿病病史的患者出现血糖升高，加大胰岛素使用量后血糖亦控制正常；无继发真菌感染病例。另有2例患者入院时确诊为重症甲流感，当时未使用糖皮质激素治疗，于入院三天后即发展成危重症甲流感，在原有治疗基础上加用糖皮质激素及呼吸支持后症状改善，于入院一个月后好转出院。

3   讨论

甲型H1N1流感病毒是由猪流感、禽流感和人流感三种流感病毒基因重组后产生的新毒株，被甲流病毒感染的单核细胞会快速产生肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8等促炎因子及趋化因子，促进宿主的免疫应答，这一过程是机体清除病毒所必需的。但大量的细胞因子和炎症介质的释放所产生的“免疫风暴”会加重病情甚至造成致死性的气道、肺部及肺外脏器的损伤^[4]。糖皮质激素可以直接抑制与炎症反应有关的许多细胞因子的转录，使血液中单核细胞数量减少，并抑制巨噬细胞释放蛋白-1α和单核细胞趋化蛋白-1。因此，糖皮质激素可作用于不同的炎症细胞和介质，减轻炎症反应。从激素的作用看，激素治疗的“目标”不是病毒，而是全身炎症反应以及肺渗出和损伤的过程。激素强大的抗炎作用，可明显减轻毒血症症状，使患者体温很快恢复正常，食欲增加，缓解了患者的紧张心理，有利于疾病的恢复；激素可缓解肺部急性免疫损伤，减轻肺泡渗出，改善肺泡的换气功能^[5]，从某种意义上说，也可防止或减轻后期的肺纤维化，以减少气管插管和机械通气的使用，降低病死率。

不同于以往对许多病毒性传染病(如麻疹和水痘等)不使用激素治疗的主张，参考既往治疗SARS时使用糖皮质激素的经验，我们尝试在重症甲型H1N1流感患者中使用适量的糖皮质激素。从治疗组31例患者的治疗结果来看，治疗组患者的发热、咳嗽咳痰、胸闷及肌肉酸痛等临床症状较对照组好转快，肺泡炎性渗出减少，肺部病变吸收加速，可以缩短患者的住院时间，减轻患者的经济负担。但治疗到2周时两组临床症状无明显差异，考虑甲型H1N1流感做为一种病毒感染性疾病，其存在自愈性，如无严重并发症，其自然病程相似。因此我们需积极预防和处理并发症，降低疾病的自然发展高峰，减少死亡率和危重症化率。

   糖皮质激素作为一把双刃剑，目前用于治疗甲型H1N1流感存在争议。我们的临床研究结果表明适时、适量应用激素可以降低疾病的自然发展高峰，减轻肺泡渗出，减少患者发生ARDS的机会。同时激素的作用是有限的，特别是大剂量、长时间应用带来的一定的副作用，尤其是继发感染，已成为甲型H1N1流感患者重要的死亡原因之一。本研究中治疗组亦出现患者血糖升高和继发真菌感等副作用，结合对照组2例患者也出现血糖升高，考虑血糖升高与机体的应急反应有一定的关系。因此，从治疗的角度出发，我们主张使用糖皮质激素，但应强调适时、适量、适度，同时加强预防副反应的措施。对两组患仍有待进行长时间随访，以进一步了解肺部纤维化形成等状况，从而明确糖皮质激素对重症甲型H1N1流感长期预后的影响，尤其是对肺纤维化形成的影响。

参考文献

1.中华人民共和国卫生部.甲型H1N1流感诊疗方案（2009年第三版）[J].中华人民共和国卫生部办公厅，2009.

2.Centers for Disease Control and Prevention(CDC).update:

drug susceptibility of swine-origin influeza A(HlN1) viruses，April 2009[J].MMWR Morb Mortal wkly Rep，2009，58(16):433-435.

3.许晓矛,梁碧玲,曾庆思,等. SARS的激素治疗与胸片所见[J].中山大学学报(医学科学版)，2007，28(2)：165-169.

4.Kobasa D,Takada A,Shinya K,et al.Enhanced virulence of influenza A viruses with the haemagglutinin of the 1918 pandemic virus [J].Nature,2004,431(7009):703-707.

5.So LK,Lau LY,et al.Department of a standard treatment protocol for severe acute respiratory syndrome[J]. Lancet,2003,361:1615-1617.