反应性关节炎的发病与感染、遗传标记（HLA-B27）和免疫失调有关。患者亲属中骶髂关节炎、强直性脊柱炎和银屑病发病数均高于正常人群。引起反应性关节炎的常见病原微生物包括肠道、泌尿生殖道、咽部及呼吸道感染菌群，甚至病毒、衣原体及原虫等。这些微生物大多数为革兰染色阴性，具有粘附黏膜表面侵入宿主细胞的特性。研究发现，许多反应性关节炎患者的滑膜和滑膜白细胞内可检测到沙眼衣原体的DNA和RNA，及志贺杆菌的抗原成分。而衣原体热休克蛋白（HSP）、耶尔森菌热休克蛋白-60及其多肽片段均可诱导反应性关节炎患者T细胞增殖。这些发现提示，患者外周血中的T细胞可能受到上述细菌的抗原成分的诱导而导致发病。与此同时，近期大量研究证明乙型溶血性链球菌感染与反应性关节炎的发病也密切相关，乙型溶血性链球菌感染是反应性关节炎的另一个常见原因。Kocak等将乙型溶血性链球菌感染后关节炎/关节痛，但不符合修订的Jones风湿热诊断标准者诊断为链球菌感染后反应性关节炎（PSReA）。

反应性关节炎的发病还与HLA-B27有密切的相关性，肠道及泌尿生殖道感染引起的反应性关节炎多与易感基因HLA-B27有关，而链球菌、病毒、螺旋体导致的反应性关节炎一般无HLA-B27因素参与。